TẤT CẢ NHỮNG GÌ CẦN BIẾT VỀ BỆNH TAN MÁU BẨM SINH – THALASSEMIA

Tan máu bẩm sinh (còn được gọi là bệnh Thalassemia), là một bệnh lý huyết học di truyền liên quan đến sự bất thường của hemoglobin (một cấu trúc protein trong hồng cầu có chức năng vận chuyển oxy). Ở bệnh nhân thalassemia, các hồng cầu bị phá hủy quá mức dẫn đến tình trạng thiếu máu.

Thalassemia là một bệnh di truyền dạng lặn trên nhiễm sắc thể thường. Do đó, thalassemia gây ra những hậu quả nghiêm trọng đến giống nòi, ảnh hưởng đến cuộc sống của bệnh nhân và cả cộng đồng.

DỊCH TỄ

Việt Nam nằm trong vùng trũng trên bản đồ Thalassemia thế giới.

Theo thống kê của Liên đoàn thalassemia Thế giới, toàn cầu có khoảng 1,7% dân số mang gen, mỗi năm có khoảng 60.000 trẻ mới sinh ra mắc bệnh. Hiện nay, ở Việt Nam có khoảng trên 12 triệu người mang gen bệnh thalassemia và có trên 20.000 người bệnh mức độ nặng cần phải điều trị cả đời. Mỗi năm có thêm khoảng 8.000 trẻ em sinh ra bị bệnh thalassemia, trong đó có khoảng 25% trẻ bị bệnh mức độ nặng hoặc trẻ không thể ra đời do phù thai. Theo ước tính, mỗi năm, cả nước cần có trên 2.000 tỷ đồng để cho tất cả bệnh nhân có thể được điều trị tối thiểu và cần có khoảng 500.000 đơn vị máu an toàn, đặt ra một gánh nặng lớn cho gia đình và xã hội.

BỆNH HỌC VÀ PHÂN LOẠI BỆNH TAN MÁU BẨM SINH THALASSEMIA tan máu bẩm sinh, thalassemia, hồng cầu

Thông thường, phần lớn hemoglobin trưởng thành (HbA) bao gồm bốn chuỗi protein, hai chuỗi α và hai chuỗi β- globin được sắp xếp thành một phức hợp (α2β2). Thành phần cụ thể của hemoglobin ở người bình thường được cho như bên dưới:

Chuỗi β globin được mã hóa bởi một gen duy nhất (HBB) trên nhiễm sắc thể 11; chuỗi α globin được mã hóa bởi hai gen liên kết chặt chẽ trên nhiễm sắc thể 16 (HBA1HBA2). Do ở một người bình thường mỗi nhiễm sắc thể tồn tại thành cặp, sẽ có hai locus mã hóa chuỗi β và bốn locus mã hóa chuỗi α.

tan máu bẩm sinh, thalassemia, bệnh thalassmia di truyền

Việc mất một trong các loci gen α có tỷ lệ cao ở những người gốc Phi hoặc châu Á, khiến họ có nhiều khả năng mắc bệnh α-thalassemia. β-Thalassemias là một trong những dạng bệnh di truyền do gen lặn phổ biến nhất, có tỉ lệ cao ở Địa Trung Hải, Đông Nam Á, Ấn Độ cận lục địa.

Các dạng bệnh thalassemias được phân loại theo chuỗi nào của phân tử hemoglobin bị ảnh hưởng. Trong α-thalassemias, việc sản xuất chuỗi α globin bị ảnh hưởng, trong khi ở β-thalassemia, việc sản xuất chuỗi β-globin bị ảnh hưởng.

Alpha-thalassemia

Alpha-thalassemia (α-thalassemia) có hai dạng có ý nghĩa lâm sàng: hội chứng hemoglobin Bart hydrops thai nhi (Hb Bart), xảy ra khi mất cả bốn luci gen α-globin; và bệnh hemoglobin H (HbH), thường xuyên nhất là do mất ba gen α-globin.

Vì chuỗi α có ở hemoglobin của cả thai nhi và người trưởng thành, khuyết tật trong tổng hợp chuỗi α ảnh hưởng tới sự sản xuất hemoglobin của thai nhi và đời sống sau này. Do giảm tổng hợp chuỗi α trong thai kỳ dẫn đến sự hình thành 4 chuỗi γ. Ở người lớn, khiếm khuyết ở các chuỗi α hình thành hemoglobin có 4 chuỗi β (HbH) và khó hình thành HbA2 (α2δ2).

  • Hội chứng Hb Bart, dạng nặng hơn, có đặc trưng là phù nề thai nhi, tràn dịch màng phổi và màng ngoài tim, và thiếu máu giảm hồng cầu nghiêm trọng dù không phải do bất đồng nhóm máu ABO hoặc Rh. Các đặc điểm lâm sàng khác bao gồm gan lách to, tạo huyết ngoài tủy, tràn dịch não, các khuyết tật về tim và niệu sinh dục. Hậu quả thường là sảy thai hoặc tử vong giai đoạn sơ sinh.
  • Bệnh HbH được đặc trưng bởi thiếu máu tán huyết giảm sắc do hồng cầu nhỏ, thiếu máu lách, vàng da nhẹ và đôi khi biến dạng xương. Bệnh nhân mắc bệnh HbH có thể phát sinh cả sỏi mật và trải qua các đợt tan máu cấp tính.

tan máu bẩm sinh, thalassemia, bệnh thalassmia di truyền, những dạng alpha thalassemia

Tình trạng thiếu máu xảy ra cũng là do thời gian tồn tại của tế bào hồng cầu bị rút ngắn: phức hợp 4 chuỗi beta globin (HbH) có thể kết lắng và hình thành các thể vùi làm phá hủy màng tế bào hồng cầu. Vì Hb Barts (γ4) ổn định hơn HbH (β4), nên nó không dễ dàng hình thành thể vùi. Tuy nhiên, cả Hb Barts và HbH cho thấy không có tương tác heme-heme và không có ái lực oxy cao. Do đó, các phức hợp này mang oxy rất kém, dẫn đến thiếu oxy cho cơ thể.

Để đáp ứng với sự thiếu hụt oxy do thiếu máu gây ra, tủy loạn sản phì đại, dẫn đến tạo hồng cầu ngoài tủy ở xương, gan và lách. Quá trình tạo hồng cầu này làm phát sinh dị tật xương và gãy xương, thiếu máu hồng cầu khổng lồ do thiếu folate và tăng axit uric máu với bệnh gút.

Có nhiều đột biến khác nhau dẫn đến tình trạng giảm/mất sản sinh chuỗi α-globin, đột biến có thể là mất đoạn hoặc không phải do mất đoạn. Ví dụ, một số đột biến mất đoạn nhiễm sắc thể, phổ biến như 3.7 và 4.2 gây thiếu máu α-thalassemia nhẹ; một số đột biến khác (-20.5, MED, THAI, FIL) nghiêm trọng hơn gây HbH hoặc Hb Barts. Danh sách các đột biến phổ biến được liệt kê bên dưới để các bạn tiện tra cứu nếu có làm xét nghiệm[link].

Một số đột biến dẫn đến bất thường trong chuỗi alpha-globin có thể gây bệnh tan máu bẩm sinh

Beta-thalassemia

Beta-thalassemia (β-thalassemia) được đặc trưng bởi sự giảm (β+) hoặc mất (β0) tổng hợp chuỗi beta globin dẫn đến thiếu máu tán huyết giảm sắc, phết máu ngoại vi bất thường với các tế bào hồng cầu có nhân và giảm lượng hemoglobin A (HbA) khi phân tích huyết sắc tố. Có ba mức độ lâm sàng của bệnh β-thalassemia với mức độ nghiêm trọng tăng dần là người lành mang gen beta-thalassemia, β-thalassemia trung gian (intermedia) và β-thalassemia nặng (major, thiếu máu Cooley hay thiếu máu phụ thuộc truyền máu).

Mức độ nghiêm trọng lâm sàng của β-thalassemia có liên quan đến mức độ mất cân bằng giữa chuỗi α-globin  và các chuỗi globin còn lại (β và γ). Trong các tế bào tiền thân hồng cầu, khi các chuỗi β-globin bị giảm hoặc không có, các chuỗi α không được lắp ghép thành hemoglobin hoàn chỉnh và dẫn đến tổn thương màng tế bào và chết tế bào (tạo hồng cầu không hiệu quả).

  • Những người bị bệnh β-thalassemia thể nặng bị thiếu máu nặng và gan lách to; thông thường sẽ cần đến chăm sóc y tế trong hai năm đầu đời. Nếu không được điều trị, những đứa trẻ bị ảnh hưởng nặng nề đến phát triển và rút ngắn tuổi thọ. Điều trị bằng chương trình truyền máu và liệu pháp thải sắt thường xuyên, nhằm giảm quá tải sắt truyền máu, cho phép tăng trưởng và phát triển bình thường và có thể cải thiện tiên lượng tổng thể.
  • Những người bị bệnh β-thalassemia trung gian biểu hiện muộn hơn và bị thiếu máu nhẹ hơn mà không cần điều trị thường xuyên bằng truyền máu. Những cá nhân này có nguy cơ bị quá tải sắt thứ phát do tăng hấp thu sắt ở ruột do do hồng cầu không hiệu quả.

Các đột biến gây ra bất thường trong quá trình sản sinh chuỗi β-globin bao gồm thay thế từng nucleotide, chèn hoặc xóa đoạn nhỏ trong gen hoặc các vùng gần gen. Các đột biến này có thể xuất hiện và ảnh hưởng đến các quá trình chức năng của gen: từ phiên mã, cải biến sau phiên mã đến dịch mã phân tử ARN thông tin. Một số đột biến gây β-thalassemia phổ biến ở Đông Nam Á như IVS1-1 (G → T), CD19 (AAC → AGC), CD26 (GAG → AAG),  CD41/42 –TTCT, CD95 +A. Danh sách một số đột biến và hệ quả như hình dưới để các bạn tiện tra cứu nếu có làm xét nghiệm[link].

beta-thalassemia
Một số đột biến dẫn đến bất thường trong chuỗi  beta-globin có thể gây bệnh tan máu bẩm sinh

Bệnh hemogobin E β-THALASSEMIA

Hemoglobin E (HbE) là một biến thể cấu trúc của hemoglobin cực kỳ phổ biến, xảy ra ở tần số cao trên nhiều quốc gia châu Á. Nó là một biến thể β-hemoglobin, được sản xuất với tốc độ thấp hơn một chút và do đó có kiểu hình của dạng β thalassemia nhẹ. Sự tương tác của nó với các dạng khác nhau của bệnh α-thalassemia dẫn đến một loạt các rối loạn lâm sàng, trong khi đó đồng thời với thalassemia, một tình trạng gọi là hemoglobin E β-thalassemia, cho đến nay là nặng phổ biến nhất của bệnh β-thalassemia ở châu Á và trên toàn cầu, chiếm khoảng 50% các dạng β-thalassemia nghiêm trọng.

CƠ CHẾ DI TRUYỀN BỆNH

Nói chung, bệnh tan máu bẩm sinh thalassemia là bệnh di truyền dạng lặn trên nhiễm sắc thể thường; xác suất con nhận các gen globin đột biến từ bố mẹ phụ thuộc vào trạng thái mang gen/bệnh của bố và mẹ (như hình minh họa).

tan máu bẩm sinh, thalassemia, bệnh thalassmia di truyền
Cơ chế di truyền bệnh tan máu bẩm sinh sang con cái.

Tuy nhiên, sự di truyền bệnh này thực tế tương đối phức tạp vì nhiều gen có liên quan đến việc tổng hợp hemoglobin. Như đã nói ở trên, có 1 locus gen (tương đương 2 bản sao của gen) quy định tổng hợp chuỗi β-globin và 2 locus gen (tương đương 4 bản sao của gen) quy định cho chuỗi α-globin, hơn nữa có nhiều dạng đột biến với mức độ nghiêm trọng khác nhau liên quan đến các gen này.

Ví dụ, con nhận được một đột biến IVS2-884 trên gen β-globin từ bố và một đột biến αIVS1α/αα trên gen α-globin từ mẹ, theo lý thuyết trên con sẽ biểu hiện bệnh thalassemia; thực tế cả hai đột biến này đều là các đột biến “nhẹ” và biểu hiện lâm sàng không đáng lo ngại. Điều quan trọng cần làm là biết chính xác bố mẹ mang những đột biến nào (trước khi sinh con), hoặc xét nghiệm công thức hemoglobin để biết con có bị thalassemia hay không, nặng hay nhẹ (sau khi sinh con).

HẬU QUẢ VÀ BIẾN CHỨNG CỦA BỆNH THALASSEMIA

Bệnh nhân thalassemia thường có một số dấu hiệu chung như:

  • Thường xuyên mệt mỏi, hoa mắt, chóng mặt; thở khó khi hoạt động mạnh
  • Vàng mắt, vàng da, nước tiểu sẫm màu
  • Chậm phát triển
tan máu bẩm sinh, thalassemia, biến chứng bệnh tan máu bẩm sinh
Người bệnh thalassemia thể nặng gặp biến chứng biến dạng xương sọ. Ảnh: Viện huyết học truyền máu trung ương

Bệnh thalassemia có triệu chứng gì?

α-Thalassemia

  • Thể nhẹ: có thể không bị hoặc chỉ bị thiếu máu nhẹ; thường không có triệu chứng lâm sàng rõ rệt. Triệu chứng có thể trở nên rõ ràng hơn vào các thời kỳ cơ thể tăng nhu cầu máu như mang thai, hành kinh hoặc xuất hiện các bệnh lý về máu khác.
  • Bệnh HbH: vàng da, gan lách phì đại, biến dạng xương má, trán, hàm.
  • Bệnh Hb Barts: đa số trẻ mắc α-thalassemia thể nặng Hb Barts đều chết ngay khi sinh hoặc trong thai kỳ.

β-Thalassemia

  • Thể nhẹ: từ bình thường đến thiếu máu nhẹ.
  • Thể trung gian: có các triệu chứng tương tự như thể nặng nhưng ít trầm trọng hơn và xuất hiện muộn hơn, thường rõ ràng khi trẻ trên 6 tuổi. Nếu phát hiện, thể trung gian cũng thể gây ra các biến chứng.
  • Thể nặng: thường biện hiện ngay sau khi sinh, thường phải phụ thuộc truyền máu suốt đời, nhất là 2 năm đầu đời. Có thể có tình trạng vàng da, mắt; lách to; thường xuyên bị nhiễm trùng.

Nếu được truyền máu đầy đủ, trẻ có thể phát triển được đến giai đoạn thiếu niên hoặc thanh niên, nhưng sẽ xuất hiện các biến chứng khác:

  • Quá tải sắt. Sắt là một thành phần liên kết với nhân Heme để tạo thành phân tử hemoglobin hoàn chỉnh (xem lại hình phía trên). Khi hồng cầu chết, sắt sẽ được chuyển đến gan, lách, tủy để phục vụ cho việc sinh hồng cầu mới. Ở bệnh tan máu bẩm sinh, hồng cầu có tuổi thọ ngắn, dễ vỡ, dẫn đến quá nhiều sắt trong cơ thể. Điều này càng trầm trọng hơn ở bệnh nhân truyền máu thường xuyên. Quá nhiều chất sắt có thể dẫn đến ứ đọng trong các cơ quan (tụy, gan, tuyến yên, tim…), gây xơ hóa và suy tạng.
tan máu bẩm sinh, thalassemia, biến chứng bệnh tan máu bẩm sinh
Trẻ bị Thalassemia thể nặng gặp biến chứng phì đại gan, lách
  • Biến dạng xương. Thalassemia có thể làm cho loạn sản tủy xương do sinh hồng cầu không hiệu quả, gây to xương. Điều này có thể dẫn đến bất thường cấu trúc xương, đặc biệt là trong hộp sọ và mặt. Loạn sản tủy xương cũng làm cho xương mỏng và giòn, tăng nguy cơ gãy xương, đặc biệt cột sống. Yếu tố này có thể dẫn đến xẹp đốt cột sống.
  • Lách to. Lách giúp cơ thể chống lại nhiễm trùng và lọc những sản phẩm phụ của chuyển hóa, chẳng hạn như tế bào máu bị hư hỏng hoặc già. Thalassemia thường phá hủy một số lượng lớn tế bào hồng cầu, làm cho lá lách làm việc khó hơn bình thường, gây phì đại. Lách to có thể làm thiếu máu nặng hơn, và nó có thể giảm tuổi thọ của các tế bào hồng cầu. Nếu lá lách phát triển quá lớn cần phải phẫu thuật cắt lách.
  • Nhiễm trùng. Nguy cơ này đặc biệt tăng cao ở bệnh nhân bị cắt lách – cơ quan tạo miễn dịch quan trọng của cơ thể.
  • Vấn đề về tim. suy tim, rối loạn nhịp tim…có thể đi kèm với thalassemia thể nặng.
  • Sỏi mật.
  • Chậm phát triển thể chất

YẾU TỐ NGUY CƠ, CHẨN ĐOÁN, XÉT NGHIỆM

Những yếu tố làm tăng nguy cơ bệnh thalassemia bao gồm:

  • Lịch sử gia đình. Gia đình có cha hoặc mẹ bị thalassemia hoặc có con đầu bị thalassemia thì các con sau cũng mang nguy cơ bệnh.
  • Chủng tộc. Thalassemia thường xảy ra nhất ở người Ý, Hy Lạp, Trung Đông, tổ tiên châu Á và phía nam châu Phi. Alpha-thalassemia ảnh hưởng chủ yếu là người dân khu vực Đông Nam Á, Trung Quốc và gốc Philippines.

Việc chẩn đoán bệnh tan máu bẩm sinh thalassemia có thể được thực hiện ở các cấp độ sau:

Dựa vào các dấu hiệu, triệu chứng lâm sàng

Các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng chung ở các bệnh nhân tan máu bẩm sinh đã được trình bày ở trên. Nếu phát hiện các triệu chứng đó cần đến gặp bác sĩ để được tư vấn và chẩn đoán thêm.

Cận lâm sàng

hồng cầu hình bia, target cells
Hình ảnh các tế bào hồng cầu hình bia (target cell). Credit: Teresa Scordino/ASH
  • Bilirubin, sắt và ferritin: tăng.
  • X-Quang: sọ hình bàn chải, tủy rộng.
  • Điện di huyết sắc tố (Hemoglobin): HbF tăng, HbA­2 tăng, HbA1 giảm, có thể có HbH hoặc HbE
  • Xét nghiệm DNA: xác định chính xác đặc điểm gen đột biến liên quan đến sự tổng hợp chuỗi globin trong bệnh Thalassemia.
tan máu bẩm sinh, thalassemia, chẩn đoán bệnh thalass
Tóm tắt các phương pháp chẩn đoán bệnh tan máu bẩm sinh thalassemia

ĐIỀU TRỊ BỆNH THALASSEMIA

Phương pháp điều trị cho thalassemias phụ thuộc vào phân loại và mức độ nghiêm trọng của rối loạn. Những người lành mang gen bệnh hoặc bị alpha/beta thalassemia thể nhẹ không có hoặc có ít triệu chứng. Họ có thể cần ít hoặc không cần điều trị.

Các bác sĩ sử dụng ba phương pháp điều trị tiêu chuẩn cho các dạng thalassemia vừa và nặng. Những phương pháp điều trị này bao gồm truyền máu, trị liệu thải sắt và bổ sung axit folic. Các phương pháp điều trị khác đã được phát triển hoặc đang được thử nghiệm, nhưng nói chung được sử dụng ít thường xuyên hơn.

Điều trị tiêu chuẩn

Truyền máu

Truyền hồng cầu là phương pháp điều trị chính cho những người mắc bệnh thalassemia vừa hoặc nặng. Phương pháp điều trị này cung cấp các tế bào hồng cầu khỏe mạnh với huyết sắc tố bình thường. Các tế bào hồng cầu chỉ sống trong khoảng 120 ngày. Vì vậy, bệnh nhân có thể cần truyền máu nhiều lần để duy trì nguồn cung cấp hồng cầu khỏe mạnh.

Nếu người bệnh bị bệnh huyết sắc tố H (HbH) hoặc β-thalassemia trung gian, có thể cần truyền máu trong các trường hợp bị nhiễm trùng, sau phẫu thuật, sau sinh con, hoặc khi tình trạng thiếu máu nghiêm trọng dẫn đến mệt mỏi.

Nếu β-thalassemia thể nặng (thiếu máu Cooley), bệnh nhân có thể cần truyền máu thường xuyên (thường cứ sau 2 – 4 tuần một lần).

Trị liệu thải sắt

Các huyết sắc tố trong các tế bào hồng cầu là một loại protein giàu sắt. Do đó, truyền máu thường xuyên có thể dẫn đến sự tích tụ chất sắt trong máu. Tình trạng này được gọi là quá tải sắt. Nó gây tổn thương gan, tim và các bộ phận khác của cơ thể.

Để ngăn ngừa các biến chứng này, các bác sĩ sử dụng liệu pháp thải sắt để loại bỏ lượng sắt dư thừa ra khỏi cơ thể. Hai loại thuốc được sử dụng để điều trị thải sắt là deferoxamine (thuốc tiêm, có thể có tác dụng phụg về thị lực và thính lực) và deferasirox (thuốc uống; tác dụng phụ bao gồm đau đầu, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đau khớp và mệt mỏi).

Bổ sung axit folic

Axit folic là vitamin B giúp tạo các tế bào hồng cầu khỏe mạnh. Bác sĩ có thể đề nghị bổ sung axit folic ngoài việc điều trị bằng truyền máu và / hoặc điều trị thải sắt.

Các phương pháp khác

Các phương pháp điều trị bệnh thalassemias khác đã được phát triển hoặc đang được thử nghiệm, nhưng nói chung vẫn chưa được sử dụng phổ biến.

Cấy ghép tế bào gốc máu và tủy

Ghép tế bào gốc từ máu và tủy thay thế các tế bào gốc bị lỗi bằng các tế bào gốc khỏe mạnh từ người khác (một người hiến tặng). Tế bào gốc là các tế bào bên trong tủy xương tạo ra các tế bào hồng cầu và các loại tế bào máu khác.

Cấy ghép tế bào gốc là phương pháp điều trị duy nhất có thể chữa khỏi bệnh thalassemia. Nhưng chỉ một số ít người mắc bệnh thalassemias nặng mới có thể tìm được người cho phù hợp và phải chấp nhận rủi ro của phương pháp.

Phương pháp trong tương lai

Các nhà nghiên cứu đang làm việc để tìm ra phương pháp điều trị mới cho bệnh thalassemias. Ví dụ, một ngày nào đó CRISPR có thể đưa một gen hemoglobin bình thường vào tế bào gốc trong tủy xương. Điều này sẽ cho phép những người mắc bệnh thalassemias tạo ra các tế bào hồng cầu và hemoglobin khỏe mạnh.

PHÒNG NGỪA

Do tan máu bẩm sinh là bệnh di truyền, có yếu tố gia đình, nên cách tốt nhất để hạn chế nguy cơ truyền bệnh cho thế hệ sau là thực hiện tư vấn di truyền và sàng lọc tiền hôn nhân hoặc sàng lọc trước sinh.

Tư vấn tiền hôn nhân đặc biệt được khuyến nghị cho những người thuộc nhóm đối tượng nguy cơ cao. Nếu cả 2 vợ chồng đều mang một thể bệnh Thalassemia, nên được tư vấn trước khi có ý định mang thai.

Tags: , , , ,