Hệ thống miễn dịch sử dụng các kháng nguyên HLA để phân biệt các tế bào bình thường của cơ thể với các tế bào không phải của cơ thể (vi khuẩn, tế bào từ mô ghép, tế bào bị nhiễm virus hoặc tế bào ung thư)

Trong bệnh truyền nhiễm

Khi một mầm bệnh ngoại lai xâm nhập vào cơ thể, các tế bào trình diện kháng nguyên (APCs) sẽ “nuốt” các mầm bệnh đó (quá trình gọi là thực bào). Kháng nguyên lạ từ mầm bệnh được phân giải thành các mảnh nhỏ (peptide) và được gắn vào các phân tử kháng nguyên HLA lớp II. Sau đó, các tế bào APC trình diện kháng nguyên lạ với các tế bào Th CD4⁺, từ đó kích hoạt phản ứng miễn dịch để loại bỏ mầm bệnh.

Thông qua một quy trình tương tự, các protein (cả tự thân và ngoại lai, chẳng hạn như protein của virus) được tạo ra từ bên trong các tế bào được trình diện trên HLAs lớp I trên bề mặt tế bào. Các tế bào bị nhiễm bệnh có thể được nhận ra và phá hủy bởi các tế bào T CD8⁺.

Trong thải ghép

Bất kỳ tế bào nào biểu hiện một số loại HLA khác không phải của cơ thể thì được xem là kẻ xâm lược bởi hệ thống miễn dịch của cơ thể, dẫn đến sự đào thải mô chứa các tế bào đó. Điều này đặc biệt quan trọng trong trường hợp cấy ghép mô tạng, bởi vì nó có thể dẫn đến thải ghép. Do tầm quan trọng của HLA, các locus gen HLA là một số trong những yếu tố được xét nghiệm thường xuyên nhất khi tìm người tương hợp mô. Làm định typ HLA độ phân giải cao (HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DRB1, HLA-DQB1 và HLA-DPB1) là cần thiết để xác định sự tương hợp hoàn toàn, ngay cả khi những người cho-nhận có quan hệ huyết thống, họ hàng.^[4]

Trong bệnh tự miễn

Các gen HLA được di truyền, và một số trong số chúng có liên quan đến rối loạn tự miễn dịch và các bệnh khác. Những người có một số kháng nguyên HLA có nhiều khả năng phát triển một số bệnh tự miễn, như bệnh tiểu đường typ I, viêm cột sống dính khớp, viêm khớp dạng thấp,^[5] bệnh coeliac (không dung nạp gluten), bệnh lupus ban đỏ hệ thống, bệnh nhược cơ, bệnh cơ chứng ngủ rũ,^[6] bệnh đa xơ cứng, bệnh kháng màng đáy cầu thận,^[7] …

Định typ HLA có thể cải thiện và tăng tốc trong chẩn đoán bệnh coeliac và bệnh tiểu đường typ 1. Xét nghiệm định typ HLA trong tự miễn đang ngày càng được sử dụng như một công cụ chẩn đoán bệnh. Trong bệnh coeliac, đây là phương tiện hiệu quả duy nhất để phân biệt giữa những người thân trực hệ có nguy cơ mắc bệnh với những người không có nguy cơ mắc bệnh, trước khi xuất hiện các triệu chứng.

Trong ung thư

Các gen HLA có thể bắt đầu khởi phát ung thư hoặc ảnh hưởng đến đáp ứng với hóa trị liệu, đặc biệt là trong các bệnh ung thư liên quan đến virus^[8]. Các ví dụ là virus HTLV1 với bệnh ung thư bạch cầu mãn tính dòng tế bào T (HLA-B61/-A26); virus viêm gan B – ung thư gan (HLA-DRB1*0701/-DQB1*02); virus EBV –  u lympho Burkitt’s (HLA-DR7), ung thư vòm họng (HLA-B58/B46)và u lympho Hodgkin (HLA-DPB1*0301); virus HPV-16 và ung thư cổ tử cung (HLA-DRB1). Virus gây ung thư kích hoạt các gen cho phép các tế bào ung thư thoát khỏi sự giám sát miễn dịch và tăng sinh mà không kiểm soát. Các cơ chế thoát miễn dịch có thể bao gồm thay đổi cấu trúc và chức năng của HLA, mất biểu hiện kháng nguyên khối u và sản xuất các cytokine ức chế miễn dịch.

Bệnh nhân ung thư đáp ứng tốt như thế nào với liệu pháp miễn dịch cũng phụ thuộc vào typ HLA của họ, vì bệnh nhân có một số phân tử HLA loại I có xu hướng có kết quả tốt hơn. Trong một nghiên cứu gần đây, các nhà khoa học đã quan sát phản ứng của 369 bệnh nhân ung thư da với hóa trị. Bệnh nhân có typ HLA-B44 sống lâu hơn so với những người có HLA-B62.^[9]

Với những vai trò kể trên của HLA, chúng ta đã có thể hình dung phần nào ý nghĩa của xét nghiệm HLA:

• Xét nghiệm HLA tiến hành trước khi ghép mô tạng, tế bào gốc nhằm tìm người hiến mô tạng phù hợp. Mức độ tương hợp về kháng nguyên HLA của người cho và người nhận tỉ lệ với khả năng thành công (dung nạp) của ca ghép và hạn chế các bệnh ghép chống chủ (graft-versus-host disease). Anh em trong gia đình có thể có xác suất 25% tương hợp HLA, tuy nhiên việc định typ HLA luôn được thực hiện để xác nhận.

• Xác định nguyên nhân, bản chất của các bệnh tự miễn.
• Dự đoán độ mẫn cảm và khả năng tiến triển ung thư, nhất là những trường hợp nhiễm virus dai dẳng (như kể trên); đánh giá đáp ứng thuốc và tiên lượng bệnh ung thư.
• Phát triển vắc-xin cá thể hóa cũng như phát hiện các marker sinh học cho liệu pháp miễn dịch trong tương lai.^[10]
• Trước đây định typ HLA cũng từng được ứng dụng để xác định huyết thống, tuy nhiên ngày nay phần lớn đã được thay thế bằng giải trình tự ADN.

Xét nghiệm HLA chỉ cần làm 1 lần và kết quả xét nghiệm định typ có thể được dùng nhiều lần.

Xét nghiệm HLA được thực hiện chỉ bằng 5 – 10 ml, việc thu mẫu vì thế rất đơn giản. Tuy nhiên, xét nghiệm định typ HLA là một xét nghiệm tương đối phức tạp, đòi hỏi thiết bị kỹ thuật hiện đại và xét nghiệm viên lành nghề; thời gian chờ kết quả có thể cũng bị kéo dài, ảnh hưởng đến các bệnh nhân đang chờ tìm người hiến mô, tạng.

Ở Genlab, xét nghiệm định typ HLA là xét nghiệm xác định hàng ngàn alen của 6 gen HLA nhóm I và II, là những gen đã được chứng minh là quan trọng trong cấy ghép mô (các kết quả thu được cũng có thể phục vụ các mục đích như đã nêu trên). Xét nghiệm được thực hiện bằng bộ kit và hệ thống máy PCR cung cấp bởi Thermo Fisher Scientific (Mỹ), kết quả có thu được ngay trong ngày nhận mẫu, đảm bảo trả kết quả cho bệnh nhân kịp thời.

Trích dẫn tham khảo

[1] Corzo D, Salazar M, Granja CB, Yunis EJ (1995) Advances in HLA genetics. Exp Clin Immunogenet. 12:156–170

[2] Trowsdale, J. & Knight, J. C. Major histocompatibility complex genomics and human disease. Ann. Rev. Genom. Hum. Genet. 14, 301–323 (2013).

[3] Robinson, James et al. The IPD and IMGT/HLA database: allele variant databases. Nucleic acids research vol. 43, Database issue (2015): D423-31. doi:10.1093/nar/gku1161

[4] Agarwal, Rajat Kumar et al. “The Case for High Resolution Extended 6-Loci HLA Typing for Identifying Related Donors in the Indian Subcontinent.” Biology of blood and marrow transplantation : journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation vol. 23,9 (2017): 1592-1596. doi:10.1016/j.bbmt.2017.05.030

[5] Kurkó J, Besenyei T, Laki J, Glant TT, Mikecz K, Szekanecz Z (2013). “Genetics of rheumatoid arthritis – a comprehensive review”. Clin Rev Allergy Immunol. 45 (2): 170–9.

[6] Mignot, E et al. “Complex HLA-DR and -DQ interactions confer risk of narcolepsy-cataplexy in three ethnic groups.” American journal of human genetics vol. 68,3 (2001): 686-99. doi:10.1086/318799

[7] Ooi, J. D. et al. Dominant protection from HLA-linked autoimmunity by antigen-specific regulatory T cells. Nature 545, 243–247 (2017).

[8] Chowell, Diego et al. “Patient HLA class I genotype influences cancer response to checkpoint blockade immunotherapy.” Science (New York, N.Y.) vol. 359,6375 (2018): 582-587. doi:10.1126/science.aao4572

[9] Chowell, Diego et al. “Patient HLA class I genotype influences cancer response to checkpoint blockade immunotherapy.” Science (New York, N.Y.) vol. 359,6375 (2018): 582-587. doi:10.1126/science.aao4572

[10] Karpanen, Terhi, and Johanna Olweus. “The Potential of Donor T-Cell Repertoires in Neoantigen Targeted Cancer Immunotherapy.” Frontiers in immunology vol. 8 1718. 11 Dec. 2017, doi:10.3389/fimmu.2017.01718